開啟眼科疾病基因治療的大門——行業分析及挑戰

【編者按】基因技術在治療 IRDS 上有着天然的優勢，第一批基因療法（Glybera，Imlygic 和 Luxturna）也已經成功地克服了臨床發展的障礙，但在生產、臨床研究設計、長期安全性研究和未來基因療法的商業化方面仍然存在巨大的挑戰。

本文發於 CPhI 制藥在線，作者劉佳寧；經億歐大健康編輯，供行業人士參考。

遺傳性視網膜營養不良（IRDS）包括一系列罕見的與導致進行性視網膜退化的基因缺陷相關的疾病。患者從幼年開始到中年，逐漸出現嚴重的，雙側性的不可逆轉的視力喪失。與最常見的 IRDS 相關的基因缺陷有 200 多個。美國 FDA 批準的第一種基因治療方法，即 voreti 基因 neparvovec（Luxturna；Spark 制藥），被批准用於成人或兒童 RPE65 的雙等位基因突變引起的 IRDS。該療法於 2018 年 11 月獲得歐洲藥品管理局（EMA）的批准，這些具有里程碑意義的決定將進一步為眼科疾病的基因治療打開大門。

基因治療是 IRD 患者的理想選擇，因為病變突變易於發現，並且在某種程度上，眼睛是擁有免疫 ” 特權 ” 的器官：臨床試驗表明，用於傳遞所需基因的病毒載體，如腺相關病毒（AAV）和慢病毒，用於眼部疾病治療時，無明顯的免疫反應或系統性不良反應。

最常見的 IRD 包括色素性視網膜炎、脈絡膜病毒血症、Leiber 遺傳性視神經病變（LHON）、Leiber 先天性黑朦（LCA）、Stargardt 病、消色差和 X 連鎖視網膜裂（XLRS）；在研中的大多數基因治療是針對這些類型的 IRD。視網膜血管疾病和老年性黃斑變性 ( AMD ) 的治療研究也在進行中，盡管這些疾病與單一的基因缺陷無關，在這些適應症中，細胞被基因修飾以產生阻斷致病性途徑的蛋白質。IRDS 基因治療正在開拓眼科領域產品更廣闊的市場。

Luxturna 通過視網膜下注射用藥，對尚存有活的視網膜細胞的病人發揮治療作用，因此，病情更為嚴重的患者不適於 Luxturna 治療。雖然有 41 名患者接受了安全性和有效性評估，但 Spark 制藥仍將進行一項上市後研究來確定該治療的長期安全性。已知的副作用主要與注射過程本身有關，包括眼部炎症、紅腫和疼痛。

行業分析

眼科基因治療的給藥方式取決於靶細胞的位置。在大多數 IRDS 中，缺陷基因影響視網膜外層、視網膜色素上皮 ( RPE ) 和底層絨毛膜層。在這些情況下，病毒載體被傳送到視網膜下間隙。LHON 治療時則以視網膜神經節細胞為靶點，將載體注入玻璃體腔內，更好地穿透視網膜內層。同樣，在 XLRS 患者中存在視網膜薄弱，玻璃體內治療也是治療 XLRS 疾病的首選方法。

目前有 25 種基因治療處於第 I、II 或 III 期階段。這些疾病包括一系列眼科疾病，如視網膜色素變性和 LCA，以及惡性黑色素瘤和葡萄膜黑色素瘤。應用基因技術公司（AGTC）和梅拉格特公司（MeiraGTx）在眼科基因治療方面處於領先地位，分別有 5 項和 4 項療法正在開發中。

II 期的在研療法最為激烈，在這個階段有 19 種療法，其中 5 種用於視網膜色素變性，4 種用於色盲，2 種用於 LCA。

在研的大多數療法都旨在恢復突變基因的表達 ( 即 CHM，編碼 RAB 陪同蛋白 1 ( REP1 ) 、CNGA、CNGB、RPE65、RS1 或 RPGR ) 。值得注意的例外包括 AMD 的治療，針對該病的病理機制，基因療法編碼一種治療分子來抑制血管生成或抑制細胞死亡，RST-001 基因編碼合成通道視紫紅質 2，該基因具有光敏性。

NightStar 的 AAV2-REP1，用於治療脈絡膜血症，是目前唯一處於 III 期階段的基因療法，最有望獲批上市。NSR-REP1（AAV2-REP1）是一種含有重組人互補 DNA 的 AAV2 載體，能在眼部產生 REP1。第 III 期的研究預計將在 2020 年第一季度完成 140 名患者的全球招募。

基因治療當下面臨的挑戰

雖然第一批基因療法（Glybera，Imlygic 和 Luxturna）已經成功地克服了臨床發展的障礙，但在生產、臨床研究設計、長期安全性研究和未來基因療法的商業化方面仍然存在巨大的挑戰。在各相關研發機構能夠從 FDA 獲得試驗新藥（IND）批准之前，基因治療需要有良好控制的生產過程和質量驗證分析試驗，這是由生產周期之間固有的復雜性和潛在可變性決定的。

在早期臨床前基礎研究中，還需要進行更多的生物分布研究，以確保轉基因按預期的方式表達，而不被傳遞到非靶組織。為了幫助克服這些早期發展的挑戰，FDA 鼓勵基因療法開發人員盡早與其進行溝通，方法是在 IND 會議前舉行一次互動會議，進行有針對性的咨詢。

為了避免延誤或額外的研究需求，還需要對臨床發展進行仔細的規劃。基於 I、II 期研究結果，基因治療的批准往往會加快；因此，仔細選擇研究終點、病人納入和排除標準以及臨床地點選擇是至關重要的。對於基於病毒載體的基因治療，需要篩選抗載體抗體，因為這種抗體會大大限制藥物適用人群，而這種限制應納入成本和時間預測表。

FDA 和投資者正越來越多地尋找患者方面的治療數據，這些數據可以在臨床研究過程中獲得，作為一個主要的研究終點（比如 Luxturna），或者作為補充證據。在持續的基礎上獲取病人數據，進行長期的安全性隨訪，可以提供商業戰略所需的效率和協同作用。